Questa è la storia di bambini che hanno una malattia rara, la Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD), è la storia dei loro genitori che non si arrendono, è la storia di una regolamentazione dei farmaci che per le malattie rare andrebbe ripensata ed è la storia di come alle volte la scienza perda di vista la coscienza, con cui invece, per dirla con le parole di David Sackett, padre dell’Evidence Based Medicine, dovrebbe andare a braccetto per fare in modo che la medicina funzioni.
E’ la storia di un farmaco, Translarna (ataluren) utilizzato per trattare bambini dai due anni di età con distrofia muscolare di Duchenne, che non ha dimostrato dati robusti nei trial clinici portati avanti per chiederne l’autorizzazione definitiva all’EMA, ma su cui poi la Real World Evidence ha fatto emergere risultati significativi, generando una confusione tra i pazienti e i famigliari che nessuno ancora oggi riesce a chiarire.
È la storia di un ente regolatore, la European Medicines Agency (EMA) che dopo dieci anni di approvazione condizionata ha deciso di stoppare il farmaco, ma si è ritrovata contro la Commissione Europea, i pazienti con le loro famiglie, un nutrito gruppo di medici che sostengono la validità del farmaco. E, molto probabilmente, a breve si troverà a fare i conti anche con la Corte di Giustizia Europea.
Ma questa è soprattutto la storia di due donne, Elena e Alice, mamme di Leonardo – 6 anni – ed Achille – 7 anni – entrambi con DMD, che probabilmente stanno riscrivendo la storia della regolamentazione dei farmaci nell’ambito delle malattie rare.
È una storia dove non ci sono mostri, non ci sono cattivi, non ci sono inesperti o ingenui. È una storia dove tutti lavorano per l’interesse del paziente, ma da osservatori diversi.
Ora però facciamo come si fa nelle storie, e raccontiamo bene tutto dal principio.
Ataluren: la storia tormentata di un farmaco
Il nome commerciale è Translarna, ataluren è il principio attivo. La casa produttrice, nonché autrice degli studi presentati a EMA, è PTC Therapeutics.
Ataluren è stato presentato da PTC una decina di anni fa (ma gli studi risalgono a oltre vent’anni fa) per trattare pazienti di età pari o superiore a 2 anni affetti da distrofia muscolare di Duchenne in grado di camminare. La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia genetica che causa gradualmente debolezza e perdita della funzionalità muscolare. Il farmaco ha ricevuto una prima approvazione in via condizionante nel 2014 da EMA, l’Autorità Europea per i Medicinali, che rilascia le autorizzazioni per l’immissione in commercio dei farmaci nei paesi Ue. Poi i paesi possono decidere o meno di rimborsare il farmaco.
AIFA lo ha reso rimborsabile nel 2021. La confezione di 30 bustine da 125 mg costa 3000 euro circa. Nei Paesi Bassi e in Spagna, ad esempio, non è rimborsato, anche se il tema sta facendo sempre più discutere. Negli USA, nonostante le ripetute richieste da parte di PTC, il farmaco si usa ancora solo in via sperimentale.
Come funziona questo farmaco?
I pazienti con distrofia muscolare di Duchenne sono privi di distrofina normale, una proteina che aiuta a proteggere i muscoli dalle lesioni. Quando i muscoli si contraggono e si rilassano, nei pazienti con questa patologia i muscoli si danneggiano e alla fine smettono di funzionare.
La distrofia muscolare di Duchenne può essere causata da una serie di anomalie genetiche.
Ataluren non è indicato per tutti i pazienti con questa patologia, ma solo per quel 10% di casi in cui la malattia è dovuta alla presenza di alcuni difetti (chiamati mutazioni nonsenso) che producono una proteina distrofina accorciata che non funziona correttamente. Gli effetti collaterali del farmaco sono minimi ( vomito, diarrea, nausea).
Come detto, EMA, anzi nello specifico il CHMP (Comitato per i medicinali a uso umano) decide nel 2014 di approvare il farmaco: i dati avevano mostrato qualche miglioramento nei pazienti, sebbene non significativo, e si riferivano a uno studio di fase 2. Essendo indicato per una grave esigenza medica insoddisfatta, l’agenzia autorizza il medicinale “in via condizionata“: questo tipo di autorizzazione consente a un medicinale di essere autorizzato sulla base di dati meno completi (esaurienti) di quelli normalmente richiesti, soprattutto se il beneficio nell’usarlo il prima possibile supera un eventuale rischio associato all’uso del medicinale. I medicinali con questa autorizzazione sono soggetti a specifici obblighi che mirano a generare dati esaustivi. In dieci anni, questi dati esaustivi non sono mai arrivati.
O meglio, quelli che sono arrivati sul tavolo del CHMP non hanno convinto gli esperti del gruppo e, dopo quasi dieci anni, nel settembre 2023, hanno deciso di non rinnovare l’autorizzazione.
Come funziona la sperimentazione clinica
Prima di capire cosa è successo, facciamo un ripasso veloce sugli studi clinici.
La ricerca clinica si basa su tre fasi. Ancora prima c’è la ricerca in vitro e quella animale, superata la quale iniziano le tre fasi della ricerca sugli esseri umani.
- Con lo studio di fase 1 ha inizio la sperimentazione del principio attivo sull’uomo che ha lo scopo di fornire una prima valutazione della sicurezza e tollerabilità del medicinale.
- Nello studio di fase 2 inizia a essere indagata l’attività terapeutica del potenziale farmaco, cioè la sua capacità di produrre sull’organismo umano gli effetti curativi desiderati.
- Lo studio di fase 3 serve a determinare quanto è efficace il farmaco, se ha qualche beneficio in più rispetto a farmaci simili già in commercio e qual è il rapporto tra rischio e beneficio.
Ma di che studi parliamo? Senza entrare nella descrizione dettagliata della piramide delle evidenze, basti sapere che EMA, così come i principali enti regolatori di tutto il mondo (FDA, ma anche la nostra AIFA) preferisce gli studi clinici randomizzati: in questi studi, i partecipanti vengono divisi in modo casuale in due o più gruppi (casuale, random in inglese, ecco perché si definiscono randomizzati). Un gruppo riceve il farmaco in esame, mentre l’altro riceve un placebo, una sostanza inattiva. Si definiscono anche studi interventistici, perché implicano un intervento attivo da parte dei ricercatori, che assegnano i partecipanti a gruppi specifici per valutare gli effetti di un trattamento o di un intervento.
La selezione casuale dei partecipanti è fondamentale perché crea gruppi diversificati, riducendo la possibilità che caratteristiche specifiche dei pazienti influenzino i risultati. Questo permette di attribuire eventuali effetti osservati al farmaco stesso, piuttosto che a fattori esterni. Per aumentare ulteriormente l’obiettività dello studio, spesso si usa il metodo “in cieco”. In questo caso, i partecipanti non sanno se stanno ricevendo il farmaco o il placebo. Negli studi “in doppio cieco”, nemmeno i ricercatori sanno chi riceve cosa. Questo approccio aiuta a eliminare potenziali pregiudizi che potrebbero influenzare i risultati.
Questo metodo di ricerca è considerato uno dei più affidabili per determinare l’efficacia e la sicurezza di nuovi trattamenti medici.
Ora veniamo ai famosi endpoint.
Gli studi devono partire da un obiettivo, devono cioè essere disegnati per rispondere a una domanda precisa: ad esempio, se uso un farmaco mi aspetto un certo obiettivo principale in termine di miglioramento della salute, che chiamiamo endpoint primario. E lo studio quindi si baserà su prove e analisi per confermare o meno, questo endpoint.
Oltre a questo obiettivo, ce ne possono essere altri, chiamati endpoint secondari. cioè obiettivi di salute utili ma non come il primario.
Uno studio alla fine potrebbe risultare positivo per endpoint secondari, ma mancare quello primario. EMA ha regole stringenti in questo senso, non approva in linea generale farmaci solo con endpoint secondari e neanche si basa solo su analisi a posteriori dove, dopo aver valutato i dati e aver visto che tutto sommato per qualcuno, in qualche caso, il farmaco funziona, possiamo chiederne l’autorizzazione.
Non funziona così l’approvazione dei farmaci. Questa è una nota metodologica utile per capire tutta questa nodosa vicenda.
E per chiedersi se questo procedimento regolatorio abbia senso nell’ambito delle malattie rare, dove i pazienti che si possono sottoporre agli studi sono pochissimi e dove un endpoint secondario è sempre meglio che il nulla.
Perché EMA ha deciso di bloccare Translarna
Ma torniamo alla vicenda ataluren. Negli studi presentati da PTC, l’endpoint primario era il Test del Cammino che valuta quanta distanza percorre una persona in 6 minuti. In inglese si chiama Six Minutes Walking Test, abbreviato 6MWT (così lo leggerete negli studi clinici).
Ora, con queste informazioni, vediamo cosa ha valutato EMA.
Lo studio che ha portato alla prima approvazione nel 2014 era di fase 2 (era lo studio numero 007) : il farmaco aveva dimostrato di rallentare la malattia, ma i dati non erano comunque sufficienti per un’approvazione definitiva. Quindi EMA ha chiesto studi di fase 3 per confermare questi dati.
Poi che è successo?
Nel 2016 l’approvazione condizionante viene riconfermata, ma l’agenzia in questa occasione aveva chiesto all’azienda di condurre un altro studio per valutare l’efficacia principalmente in un sottogruppo di pazienti con un progressivo declino della capacità di camminare, poiché si prevedeva che avrebbero tratto maggiori benefici dal trattamento con ataluren rispetto alla popolazione di pazienti più ampia.
Ma non è andata come sperato.
Qui un breve riassunto, ripreso dal comunicato con cui il CHMP ha giustificato la decisione di non rinnovare l’autorizzazione:
Lo studio 041, richiesto dal CHMP nel 2016, era di fase 3, svolto su 360 pazienti, e aveva come endpoint primario il cambiamento nella distanza percorsa in 6 minuti (6MWD) dopo 72 settimane.
- I risultati dello studio 041 non hanno mostrato differenze significative tra ataluren e placebo nel sottogruppo di pazienti in declino ambulatoriale (abbreviato ADP)
- Gli endpoint secondari, come i test funzionali temporizzati (tempo per correre/camminare 10 metri + tempo per salire 4 gradini + tempo per scendere 4 gradini) e il North Star Ambulatory Assessment, (una scala di valutazione di 17parametri utilizzata per misurare le capacità motorie funzionali nei bambini deambulanti con DMD) non hanno mostrato differenze significative nel sottogruppo ADP.
- Il CHMP ha concluso che lo studio 041 non ha confermato l’efficacia di Translarna, specialmente nella popolazione di pazienti che si pensava fosse più sensibile al farmaco.
Ma il CHMP non ha valutato solo i dati dei trial clinici, ma anche quelli emersi dal registro STRIDE.
Come funziona il registro STRIDE
STRIDE è l’acronimo di ‘Strategic Targeting of Registries and International Database of Excellence’. Si tratta di un registro istituito nel 2015 per le patologie neuromuscolari (NMD) e in particolare per la distrofia di Duchenne.
Ma a cosa serve?
La scoperta e lo sviluppo di nuovi farmaci, in particolare per le malattie rare, non terminano con il completamento delle sperimentazioni cliniche richieste per la registrazione e la commercializzazione. Il registro dei pazienti STRIDE raccoglie i dati della pratica clinica, cioè l’utilizzo dei farmaci nella realtà, valutando quindi l’efficacia e la sicurezza al di fuori dei trial controllati, nella vita di tutti i giorni. Per questo si parla di Real World Evidence: le prove dal mondo reale. Le autorità di regolamentazione, tra cui l’EMA, hanno iniziato a eseguire questo registro come parte dell’impegno di approvazione post-commercializzazione.
Il registro pazienti STRIDE è una partnership collaborativa tra TREAT-NMD e PTC Therapeutics.
È uno studio osservazionale, non interventistico. Cioè, serve a osservare come agisce il farmaco, senza che i medici intervengano in alcun modo. Il registro è guidato da un comitato direttivo composto da specialisti leader della DMD, sostenitori dei pazienti e rappresentanti della PTC.
Cosa ha osservato questo registro/studio? Sono state osservate, per almeno 5 anni, 360 persone che assumevano il farmaco in circa 50 ospedali in Europa. Come spiegato nello stesso registro, non ci sono procedure speciali per lo studio. I medici hanno seguito le linee guida e gli standard di cura normali per il trattamento. E questo è un aspetto importante da considerare perché, come hanno raccontato diversi esperti, questo registro è stato compilato molto bene da Italia e Inghilterra, peggio dagli altri paesi.
I dati dello STRIDE raccontano invece di un farmaco che funziona
Le osservazioni di questo registro hanno fatto emergere risultati più positivi rispetto a quanto emerso dai trial clinici. Ad affermarlo sono state diverse analisi, tra cui uno uno studio pubblicato sul Journal of Neurology e realizzato dal professor Eugenio Mercuri, professore ordinario all’Università Cattolica di Roma e direttore dell’Unità operativa di neuropsichiatria infantile al Policlinico universitario Gemelli Irccs, nonché direttore scientifico del Centro clinico NeMO (NeuroMuscolar Omnicentre), insieme ad altri ricercatori.
Secondo lo studio, i pazienti trattati con ataluren hanno mostrato un ritardo significativo di oltre 3 anni nella perdita della deambulazione rispetto ai controlli storici, e mantengono una migliore funzione respiratoria rispetto alle sole cure standard. Questi benefici sono considerati importanti per la qualità della vita dei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne.
Ma EMA e il CHMP non tengono in considerazione solo il registro come unica fonte per decidere se approvare un farmaco, perché come abbiamo spiegato i dati in questo caso non sono controllati come i trial clinici: qui non c’ nessun cieco o doppio cieco, tutti sanno chi prende cosa e quando, i pazienti vivono la loro vita mentre assumono il farmaco, magari ne prendono altri nel frattempo, seguono determinate diete, fanno certe attività. Sono i cosiddetti confondenti che possono essere concausa – o no – degli effetti benefici del farmaco, per questo questi dati sono presi in considerazione con una certa cautela e in ogni caso – per EMA – non possono rappresentare l’unica fonte per confermare l’efficacia di un farmaco.
Inoltre, sebbene i dati del registro STRIDE suggerissero un ritardo nella perdita della deambulazione, il CHMP non ha potuto trarre conclusioni definitive a causa di quelli che loro hanno definito problemi metodologici. In pratica per loro il registro non era stato compilato in modo coerente e non si potevano fare quindi dei raffronti significativi.
Detto questo, il CHMP ha poi concluso che gli studi di conferma di fase 3 (020 e 041) non sono riusciti a confermare i risultati dello studio iniziale di fase 2 (007) che aveva supportato l’autorizzazione originale. E quindi, niente rinnovo.
Come ha reagito la comunità allo stop di EMA
Ora che abbiamo spiegato come funziona la scienza, passiamo alla coscienza.
La comunità che ruota attorno alla distrofia muscolare di Duchenne- in particolare l’associazione Parent Project, insieme ad associazioni nazionali come UILDM – Unione Italiana Lotta alla Distrofia Muscolare, UNIAMO, Federazione Italiana Malattie Rare e molti professori e clinici, tra cui lo stesso Professor Mercuri – si sta unendo in tutta Europa per fare in modo che EMA e il CHMP ritornino sui propri passi. La campagna che hanno lanciato dopo il primo blocco del CHMP è esplicativa già nel nome: “Buy Some Time” (Guadagniamo tempo), che ha già raccolto oltre 15.000 firme. L’obiettivo è chiaro: chiedere più tempo per un farmaco che, secondo molti, sta facendo la differenza nella vita di circa 800 pazienti in Europa.
Il professor Eugenio Mercuri, una figura di spicco nel campo, ha spiegato sul Corriere della Sera la complessità della situazione: “Gli studi analizzati, tutti della durata di 12 mesi e uno della durata di 18 mesi, dimostrano che anche in tempi così brevi i bambini trattati col farmaco hanno ottenuto dei risultati migliori rispetto a quelli trattati col placebo, ma questa differenza non è significativa a livello statistico, che invece è il criterio adottato da Ema per autorizzare l’immissione in commercio dei medicinali. La decisione di togliere dal mercato, in assenza di altre terapie disponibili, un farmaco che dà dei risultati ed è privo di effetti collaterali, sottraendolo a tante persone che già lo assumono, quasi un centinaio in Italia, lascia molto perplessi e preoccupa».
Da notare che ritardare la perdita di deambulazione ha l’importante effetto di ritardare il peggioramento generale della persona. Chi convive con la Duchenne difficilmente supera i 30 anni di età: perché la degenerazione muscolare prima o poi arriva al cuore e quando arriva, e lo fa velocemente, non c’è più niente da fare.
Come ha affermato anche il professor Luca Bello, del Dipartimento di Neuroscienze dell’università di Padova: “Basandomi sulla totalità delle evidenze scientifiche, credo fermamente che l’ataluren funzioni. Certo, l’effetto non è immediato o eclatante, ma ci sono chiari segnali di efficacia che non possono essere semplicemente attribuiti al caso. È vero, dei tre grandi studi clinici portati avanti da PTC, nessuno ha raggiunto la significatività statistica nell’endpoint primario, che era il test del cammino dei 6 minuti. Tuttavia, abbiamo visto risultati positivi in endpoint secondari e in sottogruppi di pazienti. Per esempio, la scala North Star Ambulatory Assessment, che valuta più globalmente la funzione motoria, ha mostrato miglioramenti, così come i test temporizzati. Nello studio 020, abbiamo notato un effetto più significativo nei pazienti che all’inizio percorrevano tra 300 e 400 metri nel test del cammino. Purtroppo, nello studio 041, la scelta di un nuovo sottogruppo per l’endpoint primario si è rivelata controproducente. Ma i dati del registro STRIDE sono particolarmente interessanti. Seguendo i pazienti per 5-6 anni, mostrano un ritardo nella perdita della deambulazione e altri benefici a lungo termine. Capisco che l’EMA consideri questi dati meno robusti degli studi clinici controllati, ma credo che meritino una seria considerazione”.
Anche camminare tre anni in più, può salvare la vita
Se questo farmaco dovesse funzionare anche solo per poche persone, potrebbe valerne la pena.
A parlare è la coscienza, ma EMA non guarda al singolo: non per cattiveria, ma perché deve perseguire l’interesse generale.
E per farlo, si affida alla significatività statistica: valuta cioè se il farmaco si dimostra efficace per un numero di persone tale da non pensare che l’effetto sia dovuto al caso, ma all’effetto del farmaco. E quindi, se anche andasse bene per pochissime persone ma non per la maggioranza, il farmaco non potrebbe essere approvato.
Secondo fonti interne ad EMA – che non vogliono comparire – i motivi dietro questa scelta non vanno ricercati in una “cattiveria” di chi siede al CHMP, ma a logiche ben precise, ed etiche, perché mantenere in commercio un farmaco inefficace ( e per il CHMP come abbiamo spiegato, questo farmaco è inefficace) non è etico, in quanto:
- Toglie risorse che potrebbero essere utilizzate per altri trattamenti
- Impedisce ai pazienti di partecipare a trial di farmaci potenzialmente più efficaci
- Rallenta lo sviluppo di nuovi farmaci da parte delle aziende
Ma i genitori di questi bambini non ci stanno e sono pronti a scendere in campo per chiedere una ulteriore revisione al CHMP, per non buttare via quanto fatto, per non decidere di fermare tutto e semplicemente girarsi dall’altra parte. Perché intanto la Duchenne progredisce, e per queste persone anche guadagnare tre anni in più, può fare la differenza. Magari non tutti i bambini con questa mutazione nonsense avranno questi risultati, ma alcuni sì, come i dati hanno mostrato. Non vale la pena autorizzare un farmaco, anche se ha effetto su pochi?
Evidentemente, no.
Ma Elena Semenzato e Alice Cadalora, due mamme supercombattive, non se ne stanno al no. Sono in mezzo a due fuochi, da una parte EMA che dice che i dati non valgono e dall’altra altri clinici che dicono il contrario.
Chi ha ragione? E in tutto questo, i pazienti cosa devono fare?
“Il problema è che l’EMA si sta fissando solo sui risultati degli studi clinici tradizionali, quelli fatti in doppio cieco in 12-18 mesi. Ma la realtà è molto più complessa – racconta Elena Semenzato, mamma di Leonardo 6 anni, con distrofia di Duchenne – Abbiamo dati del mondo reale che mostrano come i bambini trattati con questo farmaco riescano a camminare per circa tre anni in più. Tre anni! Per una malattia che di solito porta via i ragazzi prima dei 30 anni, è un’eternità. Ma sembra che questi dati non contino. È frustrante, sai? Stiamo parlando di una malattia devastante, per la quale non ci sono altre opzioni. E qui abbiamo qualcosa che funziona, che rallenta la progressione, ma ci scontriamo con procedure e regole rigide che sembrano non tenere conto della realtà dei pazienti. E i ragazzi muoiono. Ora l’azienda farmaceutica ha di nuovo chiesto un riesame della decisione. È come se la ruota ricominciasse a girare. Ma noi non ci arrendiamo. Continueremo a lottare perché questi dati del mondo reale vengano considerati. Perché dietro ai numeri e alle procedure ci sono bambini, famiglie, vite intere. E ogni giorno, ogni mese in più che riusciamo a guadagnare contro questa malattia è prezioso.”
Questo è il video registrato proprio da Elena in questi giorni per chiedere a CHMP di rivalutare il farmaco:
E’ stata lei, insieme ad Alice, a fare in modo che la Commissione europea rimandasse al mittente (EMA) la decisione di sospendere il farmaco, decisa a settembre 2023 e ribadita a gennaio 2024. A maggio 2024 era emersa una possibilità di riconsiderazione quando la Commissione europea ha richiesto al CHMP di condurre un’analisi più approfondita e una nuova valutazione dei dati disponibili. Ma la scorsa estate EMA ha confermato la sua decisione: benché abbia esaminato ulteriori dati forniti dai medici e considerato le raccomandazioni di un gruppo di neurologi consulenti (SAG) – di cui però non c’è traccia di cosa abbiano detto – il Comitato ha confermato la sua posizione precedente.
“Mio figlio ha quasi 7 anni – racconta Alice, mamma di Achille – per i bambini più piccoli, se cambieranno le procedure di approvazione dei farmaci, ci saranno altre speranze. Ma per i ragazzi più grandi, togliere Translarna vuol dire farli morire. Come ingegnere, capisco di statistica, i dati li so leggere anche io. Ma qui il tema è che le procedure di approvazione dei farmaci per le malattie rare non sono più idonee. Non possiamo spendere miliardi in ricerca se nessun farmaco verrà mai approvato. L’EMA ha le mani legate dalle procedure attuali. Siamo pronti a portare avanti nuovi studi, anche con biopsie muscolari, per dimostrare l’efficacia del farmaco. Siamo certi che funzioni perché vediamo i nostri figli.
Non stiamo agendo per disperazione, ma dopo un’analisi lucida della realtà. Non possiamo far pagare ai nostri figli gli errori di un sistema che non funziona. Dobbiamo dare l’esempio e far capire che si può e si deve cambiare il mondo. Il fatto che Andy sia ancora vivo a 32 anni e riesca ancora a parlare è impensabile per questa malattia”.
Andy Wirsz è un ragazzo americano cresciuto in Germania, con distrofia di Duchenne. Racconta la sua storia su Instagram, si batte per Traslarna e deve la sua sopravvivenza al farmaco. Ci ha raccontato la sua storia: “Sono nato a Chicago ma sono cresciuto in Germania. Grazie al mio legame con gli Stati Uniti ho potuto essere uno dei primi a partecipare allo studio nel 2007, quando avevo 14 anni. Da allora ho assunto ataluren quasi ininterrottamente. Credo fermamente che mi abbia aiutato a mantenere molte delle mie funzioni per molto tempo. Oggi ho 32 anni e sono ancora in grado di respirare autonomamente. Riesco a parlare abbastanza bene, il che è importante per me, non solo per la comunicazione, ma anche perché uso il controllo vocale e la dettatura. Questo è essenziale per me, perché sono uno scrittore. Ho bisogno della mia voce per seguire le mie passioni. Ecco perché sono disposto a lottare per la causa del mantenimento del farmaco sul mercato”.
In Italia, giusto per chiarimento, il farmaco ataluren è ancora disponibile. Secondo infatti un recente comunicato di AIFA, “Fintanto che l’emanazione della decisione finale non sarà avvenuta, Translarna deve considerarsi a tutti gli effetti autorizzato e prescrivibile ai pazienti, così come deve considerarsi garantita la continuità terapeutica nei pazienti già in trattamento”. Cosa non scontata, visto che altri paesi Ue, come abbiamo visto, hanno già consigliato di non usare questo farmaco.
I prossimi passi
Il CHMP si riunirà nei prossimi giorni per valutare nuovi dati presentati dall’azienda. Le famiglie sono pronte ad andare direttamente ad Amsterdam, dove ha sede l’EMA, per parlare con il CHMP e nei giorni scorsi hanno mandato l’ennesimo appello – firmato dalle associazioni di pazienti Parent Project aps, UILDM, UNIAMO, il professor Eugenio Mercuri, principal investigator del registro Stride, e il professor Giacomo Pietro Comi, presidente di AIM – Associazione Italiana di Miologia – per chiedere il riesame della decisione relativa al farmaco.
“In Italia i dati inseriti nel registro corrispondono alla quasi totalità dei pazienti trattati (96 su 98) e i dati sono stati raccolti da clinici impegnati in un network che prevede training annuali degli esaminatori e controllo dell’accuratezza dei dati – si legge nella lettera – l’età media di perdita della deambulazione nei dati UK ed italiani è di 16.7 anni ed è diversa non solo dallo studio CINRG usato come controllo esterno (13.5 anni) ma anche da qualsiasi studio di storia naturale pubblicato in letteratura in cui l’età media della perdita di deambulazione non supera mai i 14 anni, anche quando i dati sono raccolti nei centri con una più attenta aderenza agli standard di cura”.
L
a situazione rimane in evoluzione, con le famiglie dei pazienti pronte a portare la questione fino alla Corte di Giustizia dell’Unione Europea, se necessario.
Come è già successo recentemente per un altro farmaco, sempre per una malattia rara: l’acido obeticolico, un farmaco utilizzato per trattare la colangite biliare primitiva (CBP), una rara malattia epatica autoimmune. La Commissione Europea ha revocato l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata lo scorso 3 settembre, seguendo la raccomandazione del CHMP. Tuttavia, lo scorso 5 settembre, la Corte di Giustizia Europea ha temporaneamente sospeso questa decisione, permettendo la continuazione della prescrizione del farmaco sia a nuovi pazienti sia a quelli già in trattamento.
La comunità Duchenne è quindi pronta ad impugnare la decisione del CHMP di fronte la Corte di Giustizia Ue in caso di ennesimo rifiuto del rinnovo.
Occorre ripensare alla regolamentazione per le malattie rare
Ma su come si stia comportando EMA nell’approvazione dei farmaci qualcuno mostra più di un dubbio. Ci si chiede se abbia senso chiedere di rifare uno studio, dopo dieci anni, valutando gli stessi endpoint o se forse non sarebbe stato meglio chiedere altri obiettivi. E poi, se è vero che gli studi principali hanno dato risultati negativi sull’efficacia generale, potrebbero esserci sottogruppi di pazienti per cui il farmaco funziona (come infatti è stato dimostrato). L’EMA avrebbe dovuto approfondire questo aspetto invece di alzare un muro. Forse, visto che si sta rivedendo la legislazione farmaceutica Ue, potrebbe essere utile ripensare alle approvazioni condizionata, soprattutto se riguardano malattie rare.
Questa è una battaglia che va oltre un singolo farmaco: riguarda il modo in cui la società affronta le sfide uniche poste dalle malattie rare e come bilanciare il rigore scientifico con i bisogni urgenti di pazienti che hanno poche o nessuna alternativa terapeutica.
Il caso solleva anche questioni più ampie. Negli Stati Uniti, sei farmaci sono stati approvati per la distrofia di Duchenne (ataluren solo in via sperimentale però), mentre in Europa nessuno (se salta anche ataluren). Questa differenza evidenzia come i criteri di approvazione della FDA americana e dell’EMA europea possano portare a risultati molto diversi, con conseguenze significative per i pazienti.
C’è una crescente richiesta di ripensare i criteri di approvazione per i farmaci destinati alle malattie rare. Le famiglie e i medici sostengono che non si possano applicare gli stessi standard usati per malattie più comuni, dato il numero limitato di pazienti e la natura progressiva di patologie come la Duchenne.
“L’EMA si basa su principi di metodologia statistica molto rigidi – ha concluso il professor Bello – e questo è comprensibile. Tuttavia, come clinici, vediamo che anche un effetto apparentemente marginale nel breve termine può tradursi in benefici significativi a lungo termine, considerando la natura progressiva della malattia. Pertanto, comprendo perfettamente l’attaccamento dei pazienti a questo farmaco. Mantenere la deambulazione o la funzione degli arti superiori anche solo per qualche anno in più può fare una differenza enorme nella qualità della vita. Personalmente, credo che l’EMA potrebbe adottare un approccio più flessibile. Le malattie rare come la Duchenne presentano sfide uniche, e non abbiamo molte alternative terapeutiche. Dobbiamo trovare un equilibrio tra il rigore scientifico e le reali esigenze dei pazienti.”
L’equilibrio tra scienza e coscienza.
