Per anni la ricerca biomedica è stata condotta in prevalenza su soggetti di sesso maschile, determinando un bias di genere nello sviluppo delle terapie. A che punto siamo e cosa fare per promuovere l’approccio di genere nella ricerca?
La ricerca biomedica è stata a lungo declinata quasi esclusivamente al maschile. Gli studi clinici e pre-clinici sono infatti stati condotti per lungo tempo in prevalenza su individui, cellule e modelli animali di sesso maschile, determinando gravi lacune nella conoscenza delle differenze tra i due sessi, sia per quanto riguarda i processi fisiologici e patologici, sia per quanto riguarda l’efficacia e la tossicità dei trattamenti. Includere una prospettiva di genere nella ricerca biomedica non significa solo studiare meglio le donne ma anche e soprattutto conoscere il reale impatto delle malattie e dei trattamenti nei due sessi per permettere interventi terapeutici più mirati. Proprio per questo negli ultimi anni istituzioni governative, enti di ricerca e riviste scientifiche hanno introdotto delle linee guida per favorire e promuovere l’adozione di un approccio di genere nella ricerca biomedica.
Le donne nelle sperimentazioni cliniche
Le donne sono state a lungo escluse dalla partecipazione agli studi clinici per diversi motivi, primo fra tutti la paura di potenziali effetti negativi sulla fertilità, sulla gravidanza e sulla salute del feto o del nascituro. Nel 1977, la Food and Drug Administration (FDA), l’agenzia statunitense responsabile del controllo dei farmaci, pubblicò delle linee guida in cui raccomandava di non includere le donne nelle fasi iniziali degli studi clinici, per evitare potenziali ripercussioni negative sulla gravidanza e sulla salute del feto. Queste linee guida furono emanate a seguito della tragedia del talidomide, un farmaco somministrato negli anni 50-60 alle donne incinte contro la nausea e che successivamente si scoprì essere la causa di migliaia di casi di focomelia tra i neonati. Le donne furono cosi quasi completamente escluse dalle sperimentazioni cliniche fino a quando nel 1994 l’NIH stabilì che i farmaci dovessero essere studiati su tutti i pazienti che probabilmente li avrebbero ricevuti e pubblicò pertanto le “Linee guida sull’inclusione delle donne e delle minoranze come soggetti nella ricerca clinica”. Da allora le donne hanno cominciato ad essere incluse nelle sperimentazioni, anche se in percentuali minori rispetto agli uomini tanto che ancora oggi sono sottorappresentate negli studi clinici.
Un altro fattore che ha contribuito e tuttora contribuisce all’esclusione delle donne dalla sperimentazioni cliniche è legato alle fluttuazioni ormonali mensili della donna, che possono influenzare i risultati degli studi e rendere più complessa la valutazione degli effetti di una terapia. Infine, sembra che le donne siano meno inclini a partecipare alle sperimentazioni cliniche sia per paura sia a causa del tempo da dedicare alle visite e procedure richieste dallo studio. Malgrado alcune delle ragioni per cui le donne sono state escluse degli studi clinici siano comprensibili, non sono sempre giustificate e possono essere superate introducendo un regolare controllo con un test di gravidanza e/o l’assunzione di contraccettivi durante la durata della sperimentazione. Inoltre l’esclusione delle donne dagli studi clinici le espone al rischio di assumere trattamenti che verrano poi introdotti nella pratica clinica senza conoscerne il reale profilo di sicurezza.
E’ pertanto fondamentale non solo che le donne siano equamente rappresentate negli studi clinici ma che gli stessi studi prendano in esame le variazioni delle condizioni ormonali nelle diverse fasi di vita di una donna per studiarne gli effetti sull’efficacia e sicurezza delle terapie.
La ricerca pre-clinica
Qualsiasi nuova molecola, prima di essere sperimentata sull’uomo, deve essere testata in laboratorio e su modelli animali. Questa fase di studio è chiamata ricerca pre-clinica e ha lo scopo di ottenere dei dati sul comportamento e sugli effetti di un farmaco che poi verranno utilizzati per progettare lo studio clinico. Purtroppo anche la ricerca pre-clinica su cellule e modelli animali è fortemente sbilanciata verso il sesso maschile.
Nella maggioranza degli studi in vitro su modelli cellulari non è specificato il sesso di origine del donatore e non si tiene conto del corredo cromosomico delle cellule. Una molecola potrebbe in teoria avere effetti diversi su cellule femminili e su cellule maschili, tuttavia bisogna anche tener conto che le cellule in coltura rappresentano un ambiente isolato da tutti gli stimoli ambientali pertanto non è detto che eventuali differenze si manifestino anche all’interno dell’organismo e viceversa. L’uso di cellule maschili e femminili nella ricerca pre-clinica è pertanto necessario per evitare di assumere a priori che i meccanismi biologici in esame siano uguali per tutti, anche se non è in grado di determinare con assoluta certezza l’esistenza di differenze di sesso e genere.
Se passiamo agli studi pre-clinici su modelli animali, anche in questo caso la maggior parte degli animali utilizzati come modelli di malattia e/o per testare nuovi farmaci sono prevalentemente maschi. La scelta di animali di sesso maschile è giustificata dal fatto che siano meno soggetti a variazioni ormonali e consentano pertanto di ottenere risultati sperimentali più riproducibili. Tuttavia questo sbilanciamento potrebbe determinare a sottostimare, se non addirittura ignorare, eventuali differenze di sesso e genere che dovrebbero invece essere incluse nel disegno dello studio clinico successivo.
La posizione delle riviste scientifiche
Come abbiamo visto, il bias di genere è presente fin dalle primissime fasi della sperimentazione di un nuovo farmaco e viene mantenuto se non addirittura consolidato in tutte le fase successive. In questi anni, le agenzie regolatorie e gli enti di finanziamento hanno fatto un grande sforzo per spingere la ricerca biomedica a superare questa discriminazione, emanando delle linee guida che richiedessero di includere il sesso come variabile biologica negli studi finanziati e/o approvati.
Negli ultimi anni, anche le riviste scientifiche si sono impegnate per promuovere e rendere più inclusiva la ricerca, richiedendo l’analisi dei dati legati a sesso e genere come requisito per la pubblicazione. Nel 2019, Lancet, una delle riviste mediche più prestigiose del mondo, pubblicò una proposta per spingere i ricercatori ad includere un piano di analisi di sesso e genere nelle loro ricerche. In base a questa proposta, come requisito per la pubblicazione gli autori di una ricerca avrebbero dovuto rispondere obbligatoriamente alle seguenti domande:
- Le variabili di sesso e genere sono rilevanti per la vostra ricerca ?
- Il disegno dello studio consente di studiare le differenze di sesso e genere ?
- I gruppi coinvolti nella ricerca sono bilanciati per sesso e genere ?
- L’obiettivo primario dello studio è stato definito anche in base alle variabili di sesso e genere ?
- Le implicazioni della ricerca sono state discusse anche per donne e uomini ?
Purtroppo, solo poche riviste scientifiche hanno aderito a questa proposta e gli studi sulla COVID-19 hanno messo drammaticamente in luce il forte divario di genere ancora esistente nella ricerca biomedica. Da un’ analisi pubblicata su Nature nel 2021 per valutare l’inclusione delle variabili di sesso e genere nel disegno degli studi clinici condotti per la ricerca di nuovi farmaci e/o vaccini contro la COVID-19, è emerso che solo dei 4420 studi registrati, solo 178, ovvero il 4%, prevedeva un piano per valutare il sesso e genere come variabili. Inoltre solo otto (17,8%) dei 45 studi clinici relativi alla COVID-19 pubblicati su riviste scientifiche fino al 15 dicembre 2020 riportavano i risultati disaggregati per sesso
La stessa rivista Nature ha successivamente alzato ulteriormente l’asticella in fatto di inclusività, pubblicando nel 2022 un editoriale in cui ha dichiarato che “a tutti i ricercatori e le ricercatrici che invieranno i loro articoli alle riviste del gruppo Nature verrà richiesto di dichiarare se e come sesso e genere sono stati considerati nel disegno del loro studio o, nel caso questi non siano stati presi in esame, di chiarirne i motivi. Verrà inoltre richiesto di fornire i dati disaggregati per sesso e genere”.
Anche il British Journal of Medicine ha recentemente sollevato la questione della disparità di sesso e di genere nell’arruolamento negli studi clinici, dichiarando che “tra i fallimenti della ricerca medica, la sottorappresentazione delle donne e delle minoranze etniche negli studi clinici è a dir poco uno scandalo internazionale duraturo”.
Una ricerca che includa l’analisi delle variabili di sesso e genere è pertanto fondamentale non solo per una migliore comprensione dei fattori responsabili delle malattie ma anche per sradicare le disuguaglianze nelle salute e garantire una maggiore equità di accesso alle cure ed interventi terapeutici più mirati.
Le linee guida dell’Istituto Superiore di Sanità
La necessità di un’ attenta valutazione delle variabili di sesso e genere nella ricerca biomedica ha spinto l’Istituto Superiore di Sanità italiano ad emanare nel 2023 le “Linee di indirizzo per l’applicazione della Medicina di Genere nella ricerca e negli studi preclinici e clinici” con lo scopo di fornire una guida pratica per la stesura di studi e protocolli di ricerca che tengano conto dei determinanti sesso e genere. Il documento analizza i fattori alla base delle differenze di sesso ed età e contiene una serie di indicazioni concrete per predisporre protocolli di ricerca pre-clinica e clinico-epidemiologica che ne tengano conto, individuano sette principi fondamentali che i progetti di ricerca devono includere:
- formulare ipotesi sugli effetti che sesso e genere possano avere su un fenomeno in studio;
- individuare eventuali differenze di sesso e genere già descritte in letteratura;
- valutare se sesso e genere debbano essere considerati come variabili indipendenti, modificatori dell’effetto o fattori confondenti e con quale motivazione;
- valutare e/o calcolare la numerosità del campione per aumentare il valore statistico delle analisi;
- raccogliere e analizzare i dati disaggregati per sesso;
- considerare se sia necessario validare i dati utilizzando coorti indipendenti stratificate per sesso e genere;
- assicurarsi che nel documento scientifico finale le differenze tra sesso e genere siano visualizzate e/o riportate nelle tabelle, figure e conclusioni.
La stesura di questo documento da parte dell’Osservatorio sulla medicina di genere ha coinvolto 34 società e associazioni scientifiche accreditate dal Ministero della Salute e rappresenta pertanto un passo importante verso un maggior coinvolgimento e una maggiore consapevolezza da parte di tutti i soggetti coinvolti verso una medicina e ricerca clinica sempre più attenta differenze di genere e orientata all’inclusione e parità.
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- https://www.bmj.com/content/382/bmj.p2091
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