Uomini e donne rispondono in maniera diversa ai trattamenti oncologici. Conoscere queste differenze è fondamentale per la personalizzazione delle cure oncologiche.
Nell’era della medicina di precisione, personalizzare le cure sulla base non solo delle caratteristiche cliniche e molecolari ma anche del sesso e del genere dei pazienti è fondamentale per migliorare le cure oncologiche. Oggi numerose evidenze scientifiche mostrano infatti l’esistenza di sostanziali differenze nella risposta ai farmaci oncologici da parte di uomini e donne, con conseguenze importanti in termini di efficacia e tossicità. Alla luce di ciò, è necessario individuare e studiare queste differenze per prevedere la risposta alle cure e sviluppare trattamenti e piani terapeutici “su misura”. L’oncologia è personalizzata solo se include un approccio di sesso e genere che renderà le cure sempre più efficaci e calibrate sul singolo paziente.
Farmaci oncologici: quali differenze tra uomini e donne?
Lo studio delle differenze di genere nei trattamenti oncologici e il loro impatto nella gestione clinica della malattia è piuttosto complicato a causa della bassa rappresentazione delle donne negli studi clinici. Inoltre la maggior parte degli studi è di natura retrospettiva ed è pertanto difficile analizzare l’impatto di diversi fattori (come età, stato della malattia, malattia concomitanti) sui risultati. Per quanto parziali e frammentari, i dati che emergono dalla letturatura sulle differenze di genere nell’efficacia delle cure sembrano indicare che le donne rispondono meglio degli uomini ad alcune terapie standard utilizzate per il trattamento di alcuni tumori, come ad esempio il melanoma. Inoltre, alcuni chemioterapici classici, come il cisplatino e l’irinotecan, sembrano funzionare meglio nelle donne senza un aumento significativo della tossicità, mentre altri, come il 5-fluoracile, risultano peggio tollerati in assenza di una migliore risposta terapeutica. Gli effetti collaterali gravi dei farmaci rappresentano un fattore cruciale nell’oncologia, visto il loro impatto sulla qualità della vita e sulla sicurezza dei pazienti. Un impatto che, in alcuni casi, può determinare l’interruzione delle cure per recuperare migliori condizioni di salute.
Nel definire il percorso di cure, gli oncologi devono quindi tenere in considerazione non solo l’effetto terapeutico dei farmaci ma anche la loro tossicità, che può cambiare e non è uguale per tutti. E tutte. Una recente ricerca pubblicata sul Journal of Clinical Oncology ha infatti evidenziato delle importanti differenze tra uomini e donne negli effetti collaterali dei trattamenti chemioterapici. I ricercatori hanno esaminato i dati di oltre 23.200 pazienti affetti da diversi tipi di tumore e arruolati in 202 studi clinici condotti nel corso degli ultimi 30 anni. Più di due terzi dei pazienti erano stati sottoposti a chemioterapia, il resto a trattamenti più innovativi, come l’immunoterapia o le terapie target.
I risultati di quest’analisi hanno evidenziato che gli effetti collaterali della chemioterapia tradizionale sono più frequenti del 34% nelle donnne rispetto agli uomini. Anche se questa non è la prima volta che la ricerca evidenzia effetti collaterali più gravi tra le donne sottoposte a trattamenti oncologici, si tratta della prima revisione completa delle differenze basate sul sesso tra i pazienti sottoposti a terapie per il cancro.
Gli effetti collaterali della chemioterapia di vecchia generazione sono purtroppo ben noti e abbastanza comuni. Negli ultimi anni, grazie ai progressi della medicina i trattamenti oncologici sono migliorati non solo in termini di efficacia, ma anche di tossicità. L’immunoterapia e le terapie target sono oggi le cure più innovative in ambito oncologico, ma anch’esse possono avere degli effetti indesiderati gravi. Lo studio del Journal of Clinical Oncology ha quindi cercato di capire se anche in questo caso ci fossero differenze tra uomini e donne.
Si è cosi scoperto che le donne sottoposte a trattamenti immunoterapici hanno una probabilità di effetti indesiderati gravi (dalla nausea al dolore diffuso, dall’ipertensione a gravi danni a reni e fegato) del 49% più alta di quella riscontrata negli uomini.
Inoltre gli studi condotti finora dimostrano che gli uomini rispondono meglio alle immunoterapie contro i tumori e traggono maggiori benefici dalle cure, anche se i risultati sono molto variabili in base al tipo di immunoterapia e di tumore trattato.
Come si spiegano queste differenze ?
Uomini e donne processano i farmaci in maniera diversa e una maggiore tossicità nelle donne potrebbe pertanto essere correlata ad una differente farmacocinetica. Le donne hanno infatti una velocità di svuotamento gastrico più lenta rispetto agli uomini e presentano una diversa funzionalità renale ed epatica. Queste differenze si tradurrebbero pertanto in un’eliminazione più rapida dei farmaci negli uomini, che determinerebbe livelli plasmatici più elevati nelle donne responsabili, almeno in parte, di tossicità più elevate.
Il dosaggio è una variabile fondamentale nel determinare la tossicità di una terapia. Secondo lo studio del Journal of Clinical Oncology, una possibile causa delle differenze negli effetti collaterali tra uomini e donne potrebbe derivare dal fatto che le donne ricevono una dose relativamente maggiore di farmaco a causa della differente composizione corporea. Le raccomandazioni sul dosaggio vengono generalmente stabilite negli studi clinici di fase I e II, in cui gli uomini sono sovra-rappresentati. Inoltre per determinare la dose di un farmaco, si utilizza il calcolo della superficie corporea con l’obiettivo di dosare in base alla massa magra. Tuttavia le donne hanno più grasso corporeo rispetto agli uomini e questo potrebbe significare che le donne ricevono livelli plasmatici di farmaco più elevati e quindi sperimentano maggiori tossicità.
Per ovviare a queste conseguenze, è necessario inserire le donne fin dalle prime fasi di sperimentazione e utilizzare dei modelli di calcolo della dose che tengano conto della diversa composizione corporea tra i due sessi.
I livelli ormonali giocano un ruolo chiave nelle differenze di genere osservate nel metabolismo e nell’eliminazione dei farmaci.
Alcune proteine che regolano il metabolismo dei farmaci, come le glicoproteine e le albumine, sono infatti influenzate dagli ormoni che a loro volta sono anche in grado di modificare la risposta ad alcuni farmaci.
Queste interazione sono piuttosto complesse ed articolate e sono ulteriormente complicate dal fatto che il metabolismo dei farmaci nelle donne è influenzato da fattori sesso-specifici come la menopausa, la gravidanza e le mestruazioni.
Il sistema immunitario funziona in modo diverso negli uomini e nelle donne e questo ha ovviamente un impatto importante nel determinare la risposta ai trattamenti oncologici, sia che si tratti di chemioterapia standard sia di farmaci immunoterapici o terapie target. Ad oggi si sa ancora poco dei meccanismi coinvolti in questo processo, ma alcuni studi sull’immunoterapia indicano che l’assetto ormonale potrebbe determinare un diverso funzionamento del sistema immunitario a sua volta responsabile della differenze osservate nella risposta terapeutica.
Oltre alle differenze biologiche, le differenze tra uomini e donne nella risposta alle terapie oncologiche potrebbe essere determinata anche da una diversa aderenza alla terapia, da differenze nel modo di percepire e riferire i sintomi, nonché da pregiudizi dei ricercatori nel riportare e interpretare i sintomi degli uomini e delle donne.
Le prospettive future
Nell’era della medicina di precisione non possiamo più ritenere che l’effetto di un determinato trattamento sia lo stesso negli uomini e nelle donne. C’è ancora molta strada da fare per capire come il genere modifichi gli effetti del trattamento e la biologia del tumore. Serve quindi un cambio di prospettiva dalla progettazione degli studi all’analisi dei dati per includere equamente la popolazione femminile nelle ricerche, ma anche e soprattutto per analizzare ciò che accomuna e ciò che differenzia i due sessi. Una volta capiti i meccanismi alla base delle differenze di genere, sarà necessario modificare le cure oncologiche tenendo conto del sesso del paziente per migliorare l’equilibrio tra efficacia e tossicità sia negli uomini sia nelle donne.
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