Nel panorama dell’oncologia moderna, la profilazione genomica sta emergendo come uno strumento fondamentale per la diagnosi e il trattamento dei tumori. Questa tecnologia all’avanguardia permette di analizzare il DNA delle cellule tumorali, offrendo ai medici una “carta d’identità” genetica della malattia.
Ma cosa significa realmente per le persone con un tumore e per il futuro delle cure oncologiche? Per fare luce su questo tema complesso e affascinante, abbiamo intervistato il Dr. Paolo Bironzo, ricercatore universitario presso il Dipartimento di Oncologia dell’Università degli Studi di Torino, specializzato in tumori del torace. Il dottor Bironzo ci guida attraverso le potenzialità e le sfide di questa tecnologia rivoluzionaria, spiegando come la profilazione genomica stia trasformando l’approccio alla cura del cancro e aprendo nuove strade verso trattamenti sempre più mirati ed efficaci.
Dottor Bironzo, può spiegarci cos’è la profilazione genomica e perché è così importante nell’oncologia moderna?
Se vogliamo usare una metafora, almeno per alcuni tipi di tumori, la profilazione genomica permette di avere una sorta di carta d’identità della malattia, rappresentando talvolta uno strumento fondamentale per la diagnosi e la cura dei pazienti. Questo è particolarmente vero nella malattia avanzata, quando una malattia viene curata generalmente con terapie farmacologiche oncologiche. In realtà, adesso sta diventando importante anche in malattie un po’ più precoci, per esempio dopo un intervento chirurgico o a volte addirittura anche prima. La profilazione genomica ci permette di capire se una malattia ha determinate alterazioni all’interno del suo codice genetico, che è un po’ il manuale di istruzioni della cellula malata. Questo ci consente di indirizzare trattamenti specifici contro queste alterazioni oppure di escludere certi trattamenti che sappiamo sarebbero futili in presenza di determinate alterazioni.
La profilazione genomica è utile per tutti i tipi di tumore?
In realtà, è utile in determinate patologie, in altre no. Quello che noi chiamiamo, a volte in modo un po’ altisonante, “profilazione genomica”, nella pratica clinica è abbastanza limitata alla ricerca di alcune alterazioni che sappiamo avere un ruolo in quella determinata patologia. Questo ruolo può essere importante dal punto di vista della scelta del trattamento, oppure dal punto di vista della stima della prognosi, quindi di quanto la malattia è aggressiva o resistente a certi trattamenti. Non è così per tutti i tumori solidi. Esistono ancora un buon numero di tumori solidi per i quali la profilazione molecolare all’inizio delle cure non è uno standard, perché non abbiamo dei trattamenti mirati alle eventuali alterazioni che potremmo trovare. È importante distinguere tra quello che è la routine e quello che è la ricerca. Esistono studi che hanno valutato profilazioni genomiche estese (ossia che comprendevano l’analisi di moltissimi geni diversi) anche su tumori per i quali, ad oggi, non abbiamo delle armi terapeutiche specifiche. Questi lavori di ricerca permettono di estendere la conoscenza ma, al di fuori di protocolli sperimentali, avere queste informazioni spesso non è utile nella pratica clinica o addirittura può far perdere del tempo al paziente. Infatti questi test hanno dei tempi di svolgimento e di refertazione che possono non essere banali per un paziente che aspetta una cura.
Può farci degli esempi concreti di quando serve la profilazione genomica e quando invece non è necessaria?
Dividerei la questione su due ambiti. Nella profilazione di routine, si utilizzano solitamente dei test che comprendono quei pochi geni (solitamente alcune decine) che possono avere un impatto, come detto, per la valutazione prognostica o per la scelta delle cure del paziente. Questi test sono uno standard in alcune malattie.
Un esempio forse tra i più noti è quello del tumore del polmone non a piccole cellule. Almeno nella malattia avanzata (ora ci si sta spostando un po’ più anche nella malattia precoce), è uno standard fare una serie di test di genomica prima di iniziare la cura, almeno nei pazienti con malattia ad istologia non-squamosa. Questo perché il test informa la scelta della cura: la profilazione ci dice se si può utilizzare una terapia che noi chiamiamo “a bersaglio molecolare”, oppure se è più efficace una cura che sfrutta il sistema immunitario (immunoterapia), o una che mette insieme la chemioterapia e l’immunoterapia.
Un altro esempio è quello dei tumori del colon-retto. In questo caso, la ricerca delle mutazioni dei geni di quella che si chiama “via di segnale Ras” è importante. Quando sono presenti mutazioni in uno di questi geni, l’utilizzo di alcuni farmaci mirati contro un recettore che si chiama EGFR in associazione a chemioterapia non è indicato, perché sappiamo che non sarebbe utile in questi casi. In alcuni casi, trovare l’alterazione serve a scegliere una cura mirata, altre volte serve a escludere un’altra cura mirata perché quell’alterazione, come noi diciamo in gergo, è un “fattore predittivo negativo”, cioè predice che non funzionerà un trattamento specifico.
A proposito di alterazioni genetiche, che cos’è la fusione NTRK e qual è il suo ruolo nei tumori?
Le fusioni di NTRK sono quelle che si chiamano riarrangiamenti genici. In pratica, due pezzi di geni che non dovrebbero stare vicini, per un’alterazione che capita in modo stocastico, quindi casuale, si avvicinano nel genoma della cellula tumorale. Questi due pezzi di geni così collegati codificao una proteina di fusione o chimerica che mantiene da un lato il recettore normale ma sempre attivo. In pratica, è come se avessimo un interruttore sempre acceso che stimola la crescita della cellula.
Questa fusione è molto rara in malattie relativamente frequenti come il tumore del polmone, della mammella, del pancreas o del colon. Per esempio, nel polmone si parla dello 0,1% circa dei casi, a volte anche meno.
D’altra parte, i riarrangiamenti di NTRK sono estremamente frequenti in alcuni tumori molto rari. È il caso, per esempio, di certi tumori particolari delle ghiandole salivari o alcuni sottotipi rarissimi di tumori della mammella, in cui la frequenza può superare il 90%. Quindi, in questi casi, quasi tutti i pazienti, seppur siano pochissimi al mondo, hanno questa alterazione. Quello che si è visto è che studiando queste alterazioni e sviluppando farmaci mirati contro di esse, effettivamente l’alterazione sembra predire in modo molto buono la risposta al trattamento. Gli studi sono su numeri abbastanza piccoli, proprio perché parliamo di alterazioni ultra-rare, ma con dati relativi all’attività dei farmaci specifici estremamente positivi. Questo è uno di quegli esempi in cui effettivamente la sola alterazione rilevata può dirci che la probabilità che la terapia sia efficace è alta, indipendentemente dal tipo di malattia che il paziente presenta. Non importa se il tumore sia originato nel pancreas, nel polmone, o che sia un tumore pediatrico come il fibrosarcoma infantile. I riarrangiamenti di NTRK sono quello che noi chiamiamo “bersagli agnostici”.
Come si accede alla profilazione genomica in Italia? È un processo gratuito e accessibile a tutti?
I test routinari, quelli che vanno a cercare nelle patologie in cui è richiesto fare questi test, sono gratuiti nel Sistema Sanitario Nazionale. È chiaro che essi vanno effettuati in laboratori dedicati. Faccio l’esempio del Piemonte: sono stati selezionati una serie di laboratori che hanno le caratteristiche di competenza tecnica, oltre che di macchinari, all’avanguardia. Ci vuole infatti una importante preparazione del personale sia nella fase preanalitica (cioè come gestire il campione tumorale e giungere all’estrazione di DNA ed RNA di qualità adeguata per il test, per esempio), sia nella fase analitica e in quella di lettura del risultato del test. Non è banale nemmeno quello: ci vogliono biologi e medici molto esperti che sappiano come interpretare questi test. La macchina crea sicuramente un risultato che però deve essere contestualizzato. Il grande lavoro che si sta facendo anche a livello nazionale con le società scientifiche è quello di cercare di proporre un report condiviso che sia facilmente interpretabile per l’oncologo. E’ infatti il medico oncologo che deve poi prendere delle decisioni terapeutiche sulla base del risultato del test.
Seppure questo tipo di test teoricamente dovrebbero essere accessibili ovunque, esistono ancora delle aree dove ciò non avviene. In queste situazioni (frequenti specialmente in ambito non nazionale) esistono delle iniziative virtuose come il programma EPROPA ((European Program for ROutine testing of Patients with Advanced lung cancer) dell’associazione WALCE (Women Against Lung Cancer in Europe), che offre gratuitamente ai pazienti con tumore del polmone l’accesso a un test molecolare su richiesta dell’oncologo curante, dovunque si trovino in Europa, anche nell’ottica di ottimizzare la possibilità di partecipare a studi clinici con terapie farmacologiche innovative.
Per concludere, come vede il futuro della medicina di precisione in oncologia?
Sicuramente il futuro è quello di spostarci sempre di più verso degli approcci personalizzati di cura. Notevoli passi avanti sono già stati fatti sia nell’ambito delle cure a bersaglio molecolare, con gli anticorpi monoclonali e le piccole molecole, sia nel campo dell’immunoterapia. Il futuro più prossimo è quello di cercare di portare questi tipi di farmaci dalla malattia molto avanzata a quella precoce. Dall’altro lato, stiamo vedendo grandi progressi negli approcci immunoterapici, sia con farmaci che stimolano il sistema immunitario (gli inibitori dei checkpoint immunitari), sia con approcci più di nuova generazione.
Questi includono le terapie cellulari adattative, che già si utilizzano in campo ematologico, come le cellule CAR-T, ma anche i vaccini contro il cancro. Ci sono delle sperimentazioni iniziali piuttosto promettenti che testano nuovi vaccini diretti contro determinate alterazioni genetiche di alcuni tumori.
In sostanza, ci muoviamo su due fronti, entrambi personalizzati: uno più genomico e quindi legato a trovare nuovi bersagli per farmaci sempre più efficaci e ben tollerati, l’altro volto a personalizzare gli approcci che mirano a modificare il rapporto tra tumore e sistema sistema immunitario, rendendo quest’ultimo più attivo contro la malattia del paziente. Tutta la comunità scientifica oncologica è impegnata a livello globale in tal senso.
Articolo realizzato con il supporto non condizionante di BAYER:
