di Valeria Manicardi, Medico Diabetologo, Consigliere Nazionale Associazione Medici Diabetologi (AMD).
La medicina di genere non è una nuova specialità o una nuova branca della medicina, ma un modo diverso di guardare alla salute e alle malattie: è infatti lo studio di come si sviluppano e differiscono le malattie tra uomini e donne in termini di sintomi e segni clinici, approccio terapeutico ed effetto dei farmaci, approccio psicologico, prognosi e impatto sociale. È una dimensione che è stata a lungo trascurata per quanto riguarda lo studio delle influenze sessuali sulla fisiopatologia, sui segni clinici, sulla prevenzione e terapia delle malattie.
La sindrome di Yentl
Nel 1991 (ultima decade del 2° millennio !), un editoriale del New England Journal of Medicine di Bernardine Patricia Healy, cardiologa americana, prima donna a divenire Direttrice dell’Istituto Nazionale della Salute (NIH) negli Stati Uniti, descrisse la “Sindrome di Yentl”, l’eroina di una storia di Isaac B. Singer – Premio Nobel per la Letteratura – che dovette travestirsi da uomo per poter accedere alla scuola ebraica e studiare il Talmud, uno dei testi sacri dell’ebraismo. L’autrice mise in evidenza la discriminazione che aveva constatato nell’Istituto di Cardiologia che dirigeva: le donne erano meno ricoverate in ospedale, meno sottoposte a indagini diagnostiche (coronarografie), a interventi salvavita, come trombolisi, stent, bypass per l’infarto miocardico, rispetto agli uomini; le donne, inoltre, erano poco o per nulla rappresentate nelle sperimentazioni cliniche da sempre. Questo editoriale suscitò scalpore e discussioni in tutto il mondo e diede il via ad un deciso approfondimento sulla Medicina di genere, che ha indotto negli ultimi 20 anni un interesse crescente ed un approfondimento in ogni ambito della medicina, portando ad un moltiplicarsi di evidenze scientifiche che mostrano la influenza del sesso e del genere in ogni specialità, e che ha portato l’OMS a formulare l’ hashtag “Women are not little men” (Le donne non sono piccoli uomini) e finalmente a richiamare l’attenzione di tutta la comunità scientifica mondiale, con un editoriale su Arch Intern Med 2012 (2), sul fatto che non si devono considerare le donne uguali agli uomini.
Meglio parlare di medicina genere-specifica
Medicina di genere, però, non significa approfondire le patologie che caratterizzano più frequentemente l’uomo o la donna, ma significa comprendere in che modo le malattie di tutti gli organi e sistemi si manifestino nei due generi e, soprattutto, valutare le differenze di genere rispetto a sintomi, percorsi diagnostici e terapeutici, risposta ai farmaci o comparsa di effetti collaterali. Non è pertanto una medicina parallela, ma multidisciplinare e strettamente intrinseca ad ogni disciplina
Per questo è più corretto parlare di Medicina Genere-Specifica.
Gli studi clinici randomizzati e controllati da sempre sono stati condotti arruolando solo il genere maschile, spesso di etnia caucasica, e di età giovane, ma anche la ricerca di base ha sempre utilizzato cavie solo di sesso maschile su cui studiare patologie e nuovi farmaci, ribaltando poi i risultati anche sul genere femminile, senza averne verificato l’efficacia, gli effetti tossici, i dosaggi necessari sull’altra metà del cielo.
Cardiologia in prima linea
La cardiologia è sicuramente la specialità che da più tempo ha approfondito le conoscenze sulle differenze in base al genere in molte malattie cardiovascolari: per molti decenni le malattie cardiovascolari sono state studiate principalmente in uomini, ritenuti più colpiti da queste patologie, che sono però la prima causa di morte e disabilità nelle donne con età superiore 65 anni.
Negli ultimi 40 anni la mortalità per malattie cardiovascolari (infarto del miocardio, ictus) è diminuita fortemente nell’uomo e in modo molto meno significativo nelle donne, mentre non è diminuita affatto nelle donne con diabete.
Ancora oggi si tende a sottovalutare questa patologia nelle donne, sia da parte della classe medica sia da parte delle donne stesse. Le donne, oggi lo sappiamo, possono avere sintomi molto diversi quando sono colpite da un infarto del miocardio: i sintomi sono meno specifici, più sfumati, spesso non hanno il dolore precordiale, ma al collo, al dorso oppure non hanno alcun dolore ma agitazione, ansia, lieve dispnea; e questo porta spesso ad un ritardo di diagnosi e di trattamento. Possono non essere ricoverate, o essere soccorse in ritardo o non essere avviate in tempo in emodinamica per la coronarografia e l’angioplastica coronarica, che deve essere eseguita entro 90 minuti dall’esordio dei sintomi. Di conseguenza la mortalità delle donne in fase acuta e intraospedaliera, dopo un infarto, è sempre superiore rispetto agli uomini. E’ noto che il cuore delle donne è caratterizzato soprattutto dalla malattia del microcircolo (i piccoli vasi coronarici, epicardici), come il cuore delle persone con diabete, e questo determina spesso una evoluzione post-infartuale verso l’ insufficienza cardiaca e lo scompenso, con conseguente mortalità maggiore anche a sei mesi. Anche la diagnostica per questo è più complessa ; spesso la coronarografia non mostra lesioni di rilievo nei grossi vasi.
Ci sono inoltre alcune patologie cardiovascolari, come la rottura di cuore, la dissezione coronarica, la Sindrome di tako-tsubo (sintomi da infarto acuto, ECG come da infarto acuto, ma a coronarie integre, dovuta a vasospasmo) che pur rare, si verificano quasi esclusivamente nelle donne.
I rischi maggiori nelle donne
Le persone con diabete hanno un rischio quattro – cinque volte maggiore di ammalarsi di malattia cardio-vascolare, ma anche in questa popolazione le donne hanno un rischio aumentato di ammalarsi di infarto del miocardio, rispetto agli uomini di pari età e durata del diabete, ed anche di morte per infarto e malattia renale, mentre non ci sono differenze di genere nella prevalenza di ictus cerebrale e scompenso cardiaco (3).
I dati Italiani degli Annali AMD su oltre 500mila persone con Diabete T2, e dello studio RIACE (The Renal Insufficiency And Cardiovascular Events) hanno evidenziato che le donne hanno un peggior profilo di rischio cardiovascolare: più obese, peggior profilo lipidico, peggior controllo del diabete, a fronte di un trattamento simile e di pari intensità (4)
Tutta la letteratura internazionale è univoca nel mettere in evidenza il sotto-trattamento delle donne con i farmaci salvavita per le malattie cardiovascolari in prevenzione secondaria: statine, ACE-Inibitori, B-Bloccanti, Ac.Acetilsalicilico.
L’ interpretazione va forse ricondotta alla percezione ancora insufficiente, sia da parte delle donne sia dei medici, del rischio cardiovascolare della popolazione femminile, ma forse anche nella più frequente comparsa di effetti collaterali indesiderati e quindi nella sospensione di questi farmaci.
Sono molte, infatti, le conoscenze acquisite sugli effetti dei farmaci cardiovascolari in questi anni:
- Le statine, molecole straordinarie in grado di prevenire eventi cerebro e cardiovascolari e di ridurre la mortalità, sono spesso meno tollerate dalle donne per più frequente comparsa di mialgie, che ne inducono la sospensione. La sospensione delle statine dopo un infarto miocardico, triplica il rischio di recidiva e di morte nei tre anni successivi. Ma anche gli effetti farmacologici delle statine sono diversi nelle donne, che presentano una certa resistenza, con minore efficacia sui livelli di colesterolo LDL .
- Gli ACE-Inibitori, farmaci ipotensivi e tra i capisaldi della terapia dello scompenso cardiaco, inducono tosse stizzosa molto più frequentemente nelle donne.
- L’Acido Acetilsalicilico, antiaggregante fondamentale nella prevenzione secondaria di infarto miocardico ed ictus cerebrale, mostra nelle donne una minore efficacia protettiva rispetto alla recidiva di infarto.
- I Betabloccanti sono efficaci in prevenzione secondaria nella riduzione della mortalità in entrambi i generi, ma hanno complessivamente una maggiore efficacia nel genere maschile.
- I Calcio-antagonisti inducono arrossamento e vasodilatazione, con edemi agli arti inferiori più frequenti nelle donne.
- Le donne con fibrillazione atriale sono a più alto rischio di ictus e sono meno trattate con anticoagulanti e procedure di ablazione rispetto agli uomini.
- L’Ictus di qualsiasi origine è più frequente nelle donne che negli uomini.
Tutte queste conoscenze sulle differenze di genere nelle malattie cardiovascolari hanno prodotto una Linea guida fondamentale sulla prevenzione di queste malattie nelle donne, pubblicata su Circulation nel 2011, e sull’infarto miocardico nelle donne (5).
Le differenze nelle altre patologie
Stanno anche emergendo differenze legate al sesso nella farmacocinetica e nella farmacodinamica, che hanno una rilevanza per i profili di efficacia e per gli effetti collaterali di vari farmaci nei due sessi. È stato dimostrato che per molti farmaci cardiovascolari ci sono differenze importanti nel profilo di farmacocinetica, incluso un diverso assorbimento/biodisponibilità, volume di distribuzione, anche in relazione alla diversa massa magra, ed escrezione renale. Le donne sono più inclini allo sviluppo di effetti collaterali e a differenti risposte al trattamento farmacologico che potrebbe tradursi in un risultato clinico diverso. Gli studi sui farmaci devono tenere conto di queste differenze, ed essere studiati in entrambi i generi.
Oggi tutte le branche della medicina stanno studiando l’influenza del genere nella comparsa e nel decorso delle malattie, anche se non tutte hanno fatto progressi come la cardiologia.
Tuttavia, sono ormai note molte differenze tra maschi e femmine nell’insorgenza di tumori e nel loro trattamento: differenze nella incidenza del cancro, aggressività e prognosi sono state osservate per diverse varietà di tumori e, anche se parzialmente conosciute, sono ancora sottostimate nella pratica clinica per il trattamento dei diversi tipi di cancro. È indispensabile sistematizzare e codificare tutti i dati conosciuti per ogni tipo di tumore sulle differenze di genere, per identificare dove questa variabile deve essere considerata ai fini della prognosi, della scelta del trattamento e della possibile tossicità.
Anche nelle malattie del fegato sono emerse differenze di genere sia nella epidemiologia sia nella progressione di alcune malattie, come le malattie autoimmuni, l’emocromatosi genetica, la steatoepatite non alcolica e l’epatite C cronica. Numerose ipotesi sono stati formulate per giustificare queste differenze, compresi ormoni sessuali, fattori riproduttivi e genetici, ma per ora sono ancora ipotesi da dimostrare.
L’osteoporosi è un importante problema di salute che di norma viene considerato un problema a carico delle donne in menopausa, per effetto delle variazioni ormonali, ma in realtà questa patologia interessa sia le donne sia gli uomini. Ma nella pratica clinica, se questa malattia resta sottovalutata nelle donne, la consapevolezza dei pazienti e dei medici è ancora più bassa per gli uomini con osteoporosi, che pur essendo colpiti di meno, muoiono di più.
La spiegazione di queste differenze non è univoca e richiede ulteriori studi e approfondimenti: certamente intervengono differenze genetiche, ormonali, immunitarie, di massa magra/massa grassa, ma anche differenze psicologiche e di stili di vita.
Non c’è dubbio che la completa affermazione della medicina genere-specifica debba essere la sfida del terzo millennio (6) e come raccomanda un editoriale su Nature del 2010, è indispensabile “mettere il genere in agenda” (7): occorre riorientare la ricerca di base, la ricerca clinica e farmacologica, per aumentare la nostra comprensione sulle differenze di fisiopatologia, segni clinici, prevenzione e trattamento di malattie equamente rappresentate negli uomini e nelle donne, per attuare sempre di più una medicina di precisione.
Bibliografia
- Healy B. The Yentl Syndrome. N Engl J Med 1991; 325: 274-6
- Redberg RF. Don’t assume women are the same as men: include them in the trial. Arch Intern Med 2012;172: 921.
- Ballotari P., Chiatamone Ranieri S.,Luberto F.,Caroli S., Greci M.,Giorgi Rossi P.,Manicardi V. Sex Differences in Cardiovascular Mortality in Diabetics and Nondiabetic Subjects: A Population-Based Study (Italy). International Journal of Endocrinology, 2015 Article ID 914057
- Manicardi V., Rossi MC., Romeo EL, Giandalia A., Calabrese M,Russo G at all. Gender diff erences in type 2 diabetes (Italy )- Ital J Gender-Specific Med 2016; 2(2): 60-68
- AHA Scientific Statement – Acute Myocardial Infarction in Women. Circulation, 2016,133
- Baggio G, Corsini A, Floreani A, Giannini S. Gender Medicine: a task for the third millennium. Clin Chem Lab Med 2013; 51: 713-27.
- Putting Gender on the agenda. Nature 2010; 7299: 665.
