Definita anche per esteso come malattia correlata a GNAO1 o malattia da deficit di GNAO1, è una grave patologia genetica ultra-rara che altera lo sviluppo neurologico del bambino.
Insorge nella prima infanzia ed è caratterizzata da un ampio spettro di sintomi, che includono difficoltà di movimento associata a movimenti involontari, convulsioni e ritardo nello sviluppo.
Si tratta di un disturbo attualmente diagnosticato a poco più di 200 bambini nel mondo: questo è un aspetto che ostacola la comprensione dei meccanismi con cui insorge e rende molto complesso l’ottenimento di una cura. I piccoli affetti dalla GNAO1 vengono trattati con farmaci sintomatici per la gestione delle manifestazioni cliniche.
In cosa consiste la GNAO1
La GNAO1 è una malattia che colpisce il cervello ed è provocata da una mutazione genetica: ad essere interessato è un gene che codifica per una proteina responsabile della comunicazione fra cellule, in particolare fra quelle cerebrali, i neuroni. Il risultato è un’alterazione della trasmissione del segnale nervoso, che provoca ritardi nello sviluppo neurologico del bambino e importanti alterazioni del movimento.
Allo stato attuale delle conoscenze non sembra essere un disturbo degenerativo: piuttosto, le evidenze scientifiche mettono in luce un quadro clinico stabile nel tempo ma grave, che include importanti disabilità.
Epidemiologia
Se il limite di incidenza al di sotto del quale una patologia è definita rara è di una persona su 2.000, per rientrare nella categoria delle ultra-rare il disturbo deve comparire nella popolazione con una frequenza inferiore a un soggetto su 50.000. Questo grave disturbo, ad oggi documentato in poco più di 200 persone nel mondo, è dunque una malattia ultra-rara.
In parte, questi dati potrebbero essere sottostimati: il numero delle diagnosi registrate potrebbe essere incompleto a causa del fatto che i sintomi non sono facilmente riconducibili al disturbo.
Un po’ di storia
I primi casi di questa malattia sono stati descritti nel 2013 ad opera di un gruppo di ricerca giapponese, che li ha anche associati ad uno specifico gruppo di mutazioni genetiche che coinvolgevano il gene GNAO1. Data la scoperta relativamente recente e la diffusione molto limitata, ad oggi le conoscenze su questa malattia sono ancora molto scarse e ad essa non è neppure stata assegnata una denominazione specifica.
In quella fase ancora pienamente pionieristica, la GNAO1 è stata interpretata come una forma di encefalopatia epilettica. Tuttavia, sono stati successivamente descritti casi di bambini nei quali la componente epilettica era di importanza secondaria nel complesso della patologia, quando non addirittura assente.
Negli ultimi anni, anche grazie ai finanziamenti alla ricerca devoluti dall’associazione Famiglie GNAO1, sono stati sviluppati modelli sperimentali per lo studio della malattia e la comprensione dei meccanismi con cui insorge, finalizzati alla messa a punto di una cura.
Come si manifesta
La GNAO1 è caratterizzata da un’estrema variabilità clinica: i sintomi e la severità con cui compaiono sono spesso molto diversi anche in persone con lo stesso tipo di mutazione.
L’esordio delle manifestazioni si verifica generalmente durante la primissima infanzia, addirittura nei primi giorni di vita. Compaiono epilessia, difficoltà di movimento, ritardo psicomotorio associato talvolta a comportamenti compulsivi di autolesionismo e diminuzione del tono muscolare (ipotonia).
Uno dei sintomi caratteristici è rappresentato dai movimenti di tipo coreico, ossia movimenti involontari rapidi, caotici, talora molto ampi e fortemente disabilitanti. I movimenti coreici possono essere tanto intensi e duraturi da mandare in sofferenza le fibre muscolari, che liberano nel sangue enzimi e proteine potenzialmente dannosi per i reni.
I movimenti coreici possono durare ore e alternarsi a fasi di tranquillità o riduzione di motilità (ipocinesia), anche questa condizione tipica dei bambini con deficit di GNAO1.
Quando le discinesie sono molto frequenti causano una regressione nell’apprendimento motorio del bambino. Se interessano testa e collo, provocano difficoltà nell’ingestione del cibo (disfagia) e nell’articolazione delle parole (disartria).
Gli esami di imaging cerebrale a cui vengono sottoposti i piccoli pazienti mettono in evidenza una progressiva atrofia del cervello e un assottigliamento del corpo calloso, la struttura anatomica che mette in comunicazione i due emisferi.
Quali sono le cause della GNAO1
La causa della patologia è una mutazione del gene GNAO1: questa sigla è acronimo di G Protein Subunit Alpha O1, espressione che fa riferimento alla particolare localizzazione dell’alterazione. Nel gene GNAO1 sono contenute le istruzioni per la sintesi della proteina G, una sostanza coinvolta nella trasmissione delle informazioni fra le cellule, in particolare fra quelle nervose, i neuroni.
Un errore nelle informazioni necessarie alla sua fabbricazione si traduce in una anomalia della struttura della proteina, che non è più in grado di svolgere correttamente il suo ruolo.
Se i neuroni non possono comunicare correttamente fra loro, lo sviluppo complessivo del sistema nervoso subisce un rallentamento significativo. È quello che succede ai bambini affetti da GNAO1.
Come si diagnostica la GNAO1
La diagnosi viene ipotizzata sulla base del riscontro di quelli che sono in genere i primi sintomi: movimenti involontari, ipotonia dei muscoli associata a ritardo psicomotorio e ritardo di acquisizione delle competenze posturali.
La conferma è ottenuta con l’esecuzione del test genetico specifico, che prevede il sequenziamento del gene GNAO1 e l’identificazione della mutazione. Dopo la descrizione dei primi casi della malattia, questo gene è stato inserito nei pannelli di geni che vengono esaminati quando un bambino è affetto da forme gravi di epilessia ad esordio precoce non riconducibili a cause acquisite.
Come si cura la GNAO1
Non sono disponibili cure né trattamenti per questa malattia, che colpisce un ambito, quello della comunicazione fra i neuroni, ancora oggi caratterizzato da prospettive terapeutiche ristrette. Se l’obiettivo della ricerca è quello di mettere a punto medicinali che modifichino il corso della malattia, attualmente ai pazienti vengono somministrati farmaci che hanno lo scopo di gestire la sintomatologia, talora correlati a reazioni avverse non trascurabili.
Per ridurre le difficoltà di movimento viene impiegata, con discreto successo, la tetrabenazina, un farmaco già in uso per altri disturbi del movimento.
Nelle forme più gravi, quelle distoniche resistenti alla terapia farmacologica, si ricorre alla stimolazione cerebrale profonda (DBS), una tecnica che prevede l’inserimento chirurgico nelle aree del cervello che controllano il movimento di un sottile catetere collegato a un neurostimolatore, a sua volta impiantato sottocute nella zona toracica o addominale. Questo dispositivo si comporta come una sorta di pacemaker: invia impulsi di corrente a bassissima intensità che riducono l’intensità e la frequenza dei movimenti involontari.
A chi rivolgersi
La conferma della diagnosi, il trattamento dei sintomi e il monitoraggio della malattia sono di competenza del neurologo con expertise nel settore delle malattie rare che lavora presso uno dei centri specializzati per questo tipo di attività.
Il sostegno delle associazioni pazienti è particolarmente importante per disturbi come GNAO1, per i quali non è disponibile una statistica, gli studi sono limitati e le conoscenze sono ancora in pieno divenire. In Italia l’associazione Famiglie GNAO1, fondata da un gruppo di famiglie con figli affetti dalla patologia, fornisce supporto ai pazienti e ai loro genitori, favorisce il networking fra i professionisti coinvolti nello studio delle sue cause e dei meccanismi con cui si sviluppa e finanzia progetti di ricerca.
Fonti:
- N. Nakamura et al. De Novo mutations in GNAO1, encoding a Gαo subunit of heterotrimeric G proteins, cause epileptic encephalopathy. American journal of human genetics (2013). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23993195/
- B. Grill et al. Genetic modeling of GNAO1 disorder delineates mechanisms of Gαo dysfunction. Human molecular genetics (2021). https://academic.oup.com/hmg/advance-article/doi/10.1093/hmg/ddab235/6368515
- F.R. Danti et al. GNAO1 encephalopathy: Broadening the phenotype and evaluating treatment and outcome. Neurology Genetics (2017). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28357411/
- H. Saitsu et al. Phenotypic spectrum of GNAO1 variants: epileptic encephalopathy to involuntary movements with severe developmental delay. European journal of human genetics (2016). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25966631/
- https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Clinics_Search_Simple.php?lng=IT&LnkId=29564&Typ=Pat&CnsGen=n&fdp=y&from=rightMenu
- https://gnao1.it/
